현미경 : 매우 강력한 API 및 독성 페이로드

William Sanders 박사가 항체 약물 접합체 (ADC)를위한 강력한 활성 제약 성분 (HPAPI) 및 독성 페이로드의 개발 및 제조 동향에 대해 논의합니다.

제약 산업의 최근 변화가 특히 HPAPI와 관련하여 CMO (계약 제조 조직)에 어떤 영향을 미쳤습니까?

지난 15 년 동안 항암 치료제에 초점을 맞추는 중요한 변화가있었습니다. 그 결과 대부분의 제약 회사의 각 파이프 라인에서 HPAPI 및 ADC의 비율이 급격히 증가했습니다. HPAPI 및 ADC의 임상 파이프 라인의 이러한 증가는 계약 제조 파트너에 대한 요구를 변화 시켰고 강력한 처리 기능에 대한 필요성을 증가 시켰습니다. 그 결과 전 세계적으로 생산 능력이 부족하고, 프로젝트 시작까지의 리드 타임이 길어지고, 임상 파이프 라인을 통한 약물 후보의 진행이 더 오래 지연됩니다.

임상 파이프 라인이 확장됨에 따라 매우 강력한 물질의 독성에 대한 업계 전반의 이해가 기하 급수적으로 증가했습니다. 광범위한 독성 데이터의 수집 및 분석으로 인해 노출 한도를보다 엄격하게 할당하고 작업자 안전을 강화하기 위해 설계된보다 엄격한 산업 위생 관행을 구현했습니다. 더 많은 수의 HPAPI, 독성에 대한보다 철저한 이해 및 CMO 산업에서 매우 강력한 화합물을 처리 할 수있는 제한된 능력의 조합은 제약 고객의 공급 기대치를 충족시키는 데있어 CMO의 한계를 강조하고 있습니다.

그 결과 프로세스 개발 철학이 어떻게 바뀌나요?

공정 화학 자체는 조사중인 화합물의 효능으로 인해 변경되지 않습니다. 반응 최적화, 중요한 공정 매개 변수 평가 및 공정 견고성 연구는 화합물 역가에 관계없이 관련이 있습니다. 대부분의 경우 상용 HPAPI 및 ADC는 최대 수요시 비교적 적은 양의 API를 필요로합니다. 이러한 현실은 일반적으로 더 전통적이고 덜 강력한 API의 상업적 생산과 호환되지 않는 것으로 간주되는 다양한 처리 기술 (예 : 컬럼 크로마토 그래피 정제)을 열어줍니다. HPAPI의 화학 개발 요구 사항은 기존 API와 비슷하거나 덜 제한적일 수 있지만, HPAPI를 제조하려면 폐쇄 시스템 생산 기술 및 봉쇄 기술에 대한 긴밀한 이해가 필수적입니다. 시설 설계, 격리 기술 및 일반 생산 관행은 일반적인 API 제조에 사용되는 절차에 비해 처리 절차와 관련하여 더 제한적일 수 있습니다. 재료 및 장비 흐름에 대한 신중한 고려는 개발 단계의 필수적인 부분이며 생산 계획에 통합되어야합니다. 또한 개발 단계에서 새로운 격리 기술 및 기술에 대한 지속적인 평가가 성공에 중요합니다.

HPAPI 제조에 중요한 핵심 기술은 무엇입니까?

아이솔레이터 설계, 실험실 설계 및 격리 관행은 HPAPI의 안전한 제조에 중요합니다. 20 세기 말에는 CMO 산업에서 격리 능력이 매우 제한되었으며, 진화하는 독성 평가에 따라 화합물을 포함하도록 당시 사용 된 일반적인 관행이 개선되었습니다. 기술과 노하우의 발전으로 작업자 안전이 크게 향상되었지만 이에 따라 시설 설계, 시공 및 운영 비용이 증가합니다. 2000 년대 초, Merck © SAFC의 일부만® 포트폴리오는 HPAPI 또는 독성 페이로드로 구성되었습니다. 오늘날 Merck © SAFC의 상당 부분은® 포트폴리오에는 HPAPI 포함이 필요합니다. 이러한 추세는 업계에 광범위하게 적용되며, HPAPI 분야에서 경쟁하려는 계약 제조업체에 필요한 시설 업그레이드에 상당한 투자가 이루어집니다. 봉쇄를 극대화하기 위해 기존 처리 기술을 적용하는 것이 HPAPI 제조의 핵심 초점이지만 CFM (연속 흐름 제조)과 같은 새로운 기술은 기존 봉쇄 관행을 개선하기 위해 폐쇄 시스템을 활용할 수있는 매우 유망합니다. CFM은 HPAPI 생산에 매우 매력적이며
더 안전하고 효율적인 미래 프로세스를 설계하기 위해 화학 공정 개발 및 엔지니어링 그룹을 경험했습니다.

더 큰 독성과 산업 위생 관행에 대한 집중 증가의 다른 의미는 인식하는 데 중요합니까?

가장 중요한 의미는 HPAPI 단위 작업이 더 오래 걸린다는 것입니다. 많은 폐쇄 시스템 작업은 제한적이며 과거 단위 작업에 비해 필요한 시간이 늘어납니다. 궁극적으로 이것은 더 비싼 제조 공정으로 이어질 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 작업자 안전은 항상 비용에 대한 고려와 정당성을 증가시켜야합니다. 제약 고객은 HPAPI 약물 물질 및 ADC 페이로드의 리드 타임이 길어질 가능성을 인식해야합니다. 결국, 이러한 새로운 치료제의 약속, 향상된 효능, 안전성 및 더 나은 환자 결과는 미래의 가장 유망한 의약품 생산을 담당하는 사람들의 안전을 보장하는 데 따른 추가 비용을 능가합니다.

윌리엄 샌더스 박사

Will은 Millipore Sigma의 Madison, WI SAFC의 프로세스 개발 이사입니다.® 다양한 상용 소형 분자 HPAPI 및 ADC 용 독성 페이로드 개발에 직접 참여했습니다. 그는 합성 유기 화학자이며 위스콘신 대학교에서 박사 학위를 받았습니다. 그는 의학 및 공정 화학 분야에서 20 년 이상의 경험을 쌓았으며 지난 14 년 동안 위스콘신 주 매디슨의 MilliporeSigma와 영국의 Gillingham에서 근무했습니다. 그의 현재 관심 분야에는 자동화 된 개발 플랫폼, PAT 및 프로세스 개발의 포괄적 인 데이터 관리 솔루션 구현이 포함됩니다.